Medicina di genere

La “Medicina di genere” studia le differenze tra uomo e donna, analizza i diversi modi in cui si sviluppano e manifestano le malattie nei due generi e le possibili opzioni terapeutiche specifiche. Tali differenze comprendono sia quelle biologiche legate ai geni, sia quelle derivanti dalla complessità della vita riproduttiva della donna (gravidanza, allattamento, ciclo mensile, menopausa, uso di associazioni estro-progestiniche)

Inizialmente, le uniche differenze riconosciute sono state quelle a carico degli organi sessuali tanto che si è parlato di “Bikini Medicine”. Fino alle ultime decadi del secolo scorso abbiamo avuto una medicina androcentrica focalizzata sul giovane adulto caucasico. Oggi sappiamo che le differenze tra uomo e donna e tra bambino e bambina sono significative e numerose ed esse influenzano la risposta alle terapie. Sebbene ciò fosse già noto sin dal 1932, anno in cui viene riportata la prima segnalazione sulla differenza di genere nella farmacologia dei barbiturici nei ratti, la piena consapevolezza dell’importanza del ruolo del genere nella farmacocinetica e nella farmacodinamica è arrivata solo alla fine del secolo scorso, quando la comunità medica ha capito che “le donne non sono piccoli uomini” e dal passato decennio la consapevolezza di questo concetto è notevolmente aumentata. A questo proposito, l’Istituto di Medicina degli Stati Uniti dichiara che essere una donna o un uomo influenza in modo significativo la prevenzione e il corso di malattie. Recentemente, l’FDA ha raccomandato una diversa dose di zolpidem, un farmaco ipnotico, per le donne e gli uomini. In Italia, si è incominciato a prendere atto dell’esistenza del problema, tanto che, nel 2005, è stato istituito presso il Ministero della Salute il Tavolo di Lavoro “Salute delle donne e farmaci per le donne”. Nel 2007 è stato istituita, dall’allora Ministro della Sanità Livia Turco, la Commissione sulla Salute delle Donne. I lavori della commissione si sono conclusi con la pubblicazione del Rapporto “Stato di salute delle donne in Italia”, che raccomanda di raccogliere i dati di genere sulla salute e proporre approfondimenti metodologici di rilevazione e analisi statistica, proporre percorsi di formazione specifica a livello universitario e per gli operatori del SSN e di promuovere programmi di ricerca in una prospettiva di genere. L’AIFA, nell’ambito dei tre bandi 2005-2007 ha finanziato alcune tematiche dedicate a progetti di ricerca sui farmaci che fornissero contributi rilevanti alla farmacologia di genere sia per patologie cliniche caratteristiche della donna, sia per problemi clinici legati a specifiche fasi del ciclo della vita femminile, come la gravidanza e la menopausa. Il Comitato Nazionale di Bioetica ha elaborato, nel 2008, un documento dal titolo “La sperimentazione farmacologica sulle donne”. Da ricordare poi l’indagine conoscitiva svolta dalla 12° commissione permanente del Senato (Igiene e Sanità), presieduta dal Sen. Antonio Tomassini, che in molte sue parti evidenzia la necessità di considerare il determinante genere per programmare nuovi interventi sanitari. Per formare esperti nel settore l’Università di Sassari, nel 2006, ha istituito un dottorato di “Farmacologia di Genere”, rinominato nel 2013 “Medicina di genere dell’uomo, della donna e del bambino”. Infine, nel 2010-2011, l’Agenas ha istituito gruppi di lavoro per linee guida di genere nelle malattie cardiovascolari e respiratorie e, nel 2011, l’AIFA ha istituito un gruppo di Lavoro “Farmaci e Genere”. Tuttavia, la chiara comprensione delle differenze, incluse quelle comportamentali e sociali, e di come queste si riflettano sullo sviluppo delle patologie è ancora da approfondire e studiare.

Il lavoro dei ricercatori INBB coinvolti nella ricerca di genere ha contributo, negli ultimi anni, ad aggiungere nuove informazioni sulla tematica. In particolare sono stati studiate differenze sull’espressione dei geni e delle proteine dei recettori degli estrogeni e degli androgeni e valutazione della loro attività nei monociti, nei macrofagi, nelle cellule endoteliali, e muscolari lisce umane, EPC in diverse condizioni sperimentali in vitro ed ex vivo. Inoltre, è stato osservato che il fumo di sigaretta e l’uso di contraccettivi orali influenzano in maniera sesso-genere specifica la funzionalità endoteliale, lo stress ossidativo cellulare, la metilazione del DNA e la funzionalità dei macrofagi in coltura. È stato inoltre osservato che il processo autofagico, coinvolto nella patogenesi di numerose patologie, incluse quelle cardiovascolari, epatiche, nel diabete mellito e le sue complicanze, risulta essere sesso-genere dipendente e presenta anche differenze tessuto-specifiche. Infine, considerando che la metabolomica sta acquistando sempre più importanza, in collaborazione con la Prof. Ruoppolo dell’INBB di Napoli sono stati misurati gli aminoacidi, la carnitina e le acetilcarnitne che dimostrano di essere sessualmente dimorfici in maniera aminoacido-specifica e carnitina-specifica. L’impegno dei ricercatori INBB nel settore specifico è anche riportato dalle relazioni sulle attività svolte presentate nell’ambito dei Convegni Nazionali INBB, tra i quali si ricordano quelli più recenti relativi al IX Convegno Nazionale INBB, tenutosi a Roma il 21-22 Ottobre 2010 e del X Convegno Nazionale INBB, tenutosi a Roma il 22-23 Ottobre 2012, il cui programma dettagliato con gli abstract delle relazioni è presente sul sito www.inbb.it

Le prospettive future della ricerca nel campo della medicina di genere sono legate ad una più accurata analisi delle differenze sia a livello biologico che comportamentale e sociale al fine di assicurare, applicando metodi appropriati nel campo della prevenzione e della pratica clinica, l’appropriatezza terapeutica e quindi una salute migliore a tutti, uomini e donne, adulti e bambini. L’area è talmente grande e ancora talmente da esplorare, che è necessario attivare anche precise linee di ricerca sia preclinica sia clinica anche per aderire alle raccomandazioni dell’OMS. È quindi opportuno sensibilizzare sia l’industria farmaceutica alla problematica di genere poiché al momento gli studi finanziati con fondi pubblici arruolano più donne rispetto a quelli finanziati dai privati, sia le autorità regolatorie anche per cercare di armonizzare la normativa internazionale.

Oltre al Laboratorio Nazionale INBB di “Medicina di genere” attivo presso l’Università di Sassari, diverse UdR INBB operano nella Piattaforma relativa a “medicina di genere”: in primo luogo le UdR delle Università di Napoli Federico II e Roma Tre.

ALCUNE PUBBLICAZIONI RECENTI

• Franconi F, Campesi I. Pharmacogenomics, pharmacokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women. Br J Pharmacol. 2013 Aug 27.
• Campesi I, Carru C, Zinellu A, Occhioni S, Sanna M, Palermo M, Tonolo G, Mercuro G, Franconi F. Regular cigarette smoking influences the transsulfuration pathway, endothelial function, and inflammation biomarkers in a sex-gender specific manner in healthy young humans. Am J Transl Res. 2013 Aug 15;5(5):497-509.
• Campesi I, Straface E, Occhioni S, Montella A, Franconi F. Protein oxidation seems to be linked to constitutive autophagy: a sex study. Life Sci. 2013 Aug 6;93(4):145-52.
• Anichini R, Cosimi S, Di Carlo A, Orsini P, De Bellis A, Seghieri G, Franconi F, Baccetti F. Gender difference in response predictors after 1-year exenatide therapy twice daily in type 2 diabetic patients: a real world experience. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013 Apr 8;6:123-9.
• Campesi I, Galistu A, Carru C, Franconi F, Fois M, Zinellu A. Glutamyl cycle in the rat liver appears to be sex-gender specific. Exp Toxicol Pathol. 2013 Jul;65(5):585-9.
• Campesi I, Fois M, Franconi F. Sex and gender aspects in anesthetics and pain medication. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):265-78.
• Franconi F, Campesi I, Occhioni S, Antonini P, Murphy MF. Sex and gender in adverse drug events, addiction, and placebo. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):107-26.
• Campesi I, Sanna M, Zinellu A, Carru C, Rubattu L, Bulzomi P, Seghieri G, Tonolo G, Palermo M, Rosano G, Marino M, Franconi F. Oral contraceptives modify DNA methylation and monocyte-derived macrophage function. Biol Sex Differ. 2012 Jan 27;3:4.
• Franconi F, Campesi I, Occhioni S, Tonolo G. Sex-gender differences in diabetes vascular complications and treatment. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2012 Jun;12(2):179-96.
• Colasanti T, Maselli A, Conti F, Sanchez M, Alessandri C, Barbati C, Vacirca D, Tinari A, Chiarotti F, Giovannetti A, Franconi F, Valesini G, Malorni W, Pierdominici M, Ortona E. Autoantibodies to estrogen receptor α interfere with T lymphocyte homeostasis and are associated with disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Mar;64(3):778-87.
• Seghieri C, Francesconi P, Cipriani S, Rapanà M, Anichini R, Franconi F, Del Prato S, Seghieri G. Gender effect on the relation between diabetes and hospitalization for heart failure. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012 Jan;120(1):51-5.
• Bianchi L, Lari R, Anichini R, De Bellis A, Berti A, Napoli Z, Seghieri G, Franconi F. Taurine transporter gene expression in peripheral mononuclear blood cells of type 2 diabetic patients. Amino Acids. 2012 Jun;42(6):2267-74.
• Caterino M, Ruoppolo M, Villani GRD, Marchese E, Costanzo M, Sotgiu G, Dore S, Franconi F, Campesi I. Influence of Sex on Urinary Organic Acids: A Cross-Sectional Study in Children. Int J Mol Sci. 2020 Jan 16;21(2)
• Campesi I, Romani A, Franconi F. The Sex-Gender Effects in the Road to Tailored Botanicals. Nutrients. 2019 Jul 17;11(7). pii: E1637.
• Pisanu C, Franconi F, Gessa GL, Mameli S, Pisanu GM, Campesi I, Leggio L, Agabio R. Sex differences in the response to opioids for pain relief: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2019 Oct;148
• Franconi F, Campesi I, Colombo D, Antonini P.Sex-Gender Variable: Methodological Recommendations for Increasing Scientific Value of Clinical Studies Cells. 2019 May 17;8(5)
• Campesi I, Marino M, Cipolletti M, Romani A, Franconi F.Put “gender glasses” on the effects of phenolic compounds on cardiovascular function and diseases.Eur J Nutr. 2018 Dec;57(8):2677-2691
• Raparelli V, Morano S, Franconi F, Lenzi A, Basili S. Sex Differences in Type-2 Diabetes: Implications for Cardiovascular Risk Management.Curr Pharm Des. 2017;23(10):1471-1476
• Agabio R, Pisanu C, Gessa GL, Franconi F Sex Differences in Alcohol Use Disorder. Curr Med Chem. 2017;24(24):2661-267
• Franconi F, Rosano G, Basili S, Montella A, Campesi I. Human cells involved in atherosclerosis have a sex. Int J Cardiol. 2017 Feb 1;228:983-1001.
• Campesi I, Marino M, Montella A, Pais S, Franconi F.Sex Differences in Estrogen Receptor α and β Levels and Activation Status in LPS-Stimulated Human Macrophages. J Cell Physiol. 2017 Feb;232(2):340-345.
• Campesi I, Occhioni S, Capobianco G, Fois M, Montella A, Dessole S, Franconi F. Sex-specific pharmacological modulation of autophagic process in human umbilical artery smooth muscle cells. Pharmacol Res. 2016 Nov;113(Pt A):166-174
• Policardo L, Seghieri G, Francesconi P, Anichini R, Franconi F, Del Prato S. Gender difference in diabetes related excess risk of cardiovascular events: When does the ‘risk window’ open? J Diabetes Complications. 2017 Jan;31(1):74-79
• Seghieri G, Policardo L, Anichini R, Franconi F, Campesi I, Cherchi S, Tonolo G. The Effect of Sex and Gender on Diabetic Complications. Curr Diabetes Rev. 2017;13(2):148-160
• Campesi I, Occhioni S, Tonolo G, Cherchi S, Basili S, Carru C, Zinellu A, Franconi F.Ageing/Menopausal Status in Healthy Women and Ageing in Healthy Men Differently Affect Cardiometabolic Parameters. Int J Med Sci. 2016 Feb 2;13(2):124-32.
• Cadeddu C, Franconi F, Cassisa L, Campesi I, Pepe A, Cugusi L, Maffei S, Gallina S, Sciomer S, Mercuro G; Working Group of Gender Medicine of Italian Society of Cardiology. Arterial hypertension in the female world: pathophysiology and therapy. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2016 Apr;17(4):229-36.
• EUGenMed Cardiovascular Clinical Study Group, Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, Franconi F, Gerdts E, Foryst-Ludwig A, Maas AH, Kautzky-Willer A, Knappe-Wegner D, Kintscher U, Ladwig KH, Schenck-Gustafsson K, Stangl V. Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):24-34
• Policardo L, Seghieri G, Francesconi P, Anichini R, Franconi F, Seghieri C, Del Prato S. Gender difference in diabetes-associated risk of first-ever and recurrent ischemic stroke. J Diabetes Complications. 2015 Jul;29(5):713-7
• Addis R, Campesi I, Fois M, Capobianco G, Dessole S, Fenu G, Montella A, Cattaneo MG, Vicentini LM, Franconi F Human umbilical endothelial cells (HUVECs) have a sex: characterisation of the phenotype of male and female cells. Biol Sex Differ. 2014 Dec 14;5(1):18
• Franconi F, Rosano G, Campesi I. Need for gender-specific pre-analytical testing: the dark side of the moon in laboratory testing.Int J Cardiol. 2015 Jan 20;179:514-35
• Franconi F, Omboni S, Ambrosioni E, Reggiardo G, Campesi I, Borghi C. Effects of treatment with zofenopril in men and women with acute myocardial infarction: gender analysis of the SMILE Program. PLoS One. 2014 Nov 3;9(11):e111558
• Ruoppolo M, Campesi I, Scolamiero E, Pecce R, Caterino M, Cherchi S, Mercuro G, Tonolo G, Franconi F. Serum metabolomic profiles suggest influence of sex and oral contraceptive use. Am J Transl Res. 2014 Oct 11;6(5):614-24.
• Policardo L, Seghieri G, Anichini R, De Bellis A, Franconi F, Francesconi P, Del Prato S, Mannucci E. Effect of diabetes on hospitalization for ischemic stroke and related in-hospital mortality: a study in Tuscany, Italy, over years 2004-2011. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Mar;31(3):280-6.
• Venanzi A, Di Sante M, Bruscoli S, Biagioli M, Sorcini D, Cimino M, Frammartino T, Bereshchenko O, Franconi F, Riccardi C. Recombinant long-glucocorticoid-induced leucine zipper (L-GILZ) protein restores the control of proliferation in gilz KO spermatogonia. Eur J Pharm Sci. 2014 Oct 15;63:22-8
• Franconi F, Finocchi C, Allais G, Omboni S, Tullo V, Campesi I, Reggiardo G, Benedetto C, Bussone G. Gender and triptan efficacy: a pooled analysis of three double-blind, randomized, crossover, multicenter, Italian studies comparing frovatriptan vs. other triptans. Neurol Sci. 2014 May;35 Suppl 1:99-105
• Franconi F, Campesi I.Sex and gender influences on pharmacological response: an overview. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 Jul;7(4):469-85
• Pellegrini M, Bulzomi P, Lecis M, Leone S, Campesi I, Franconi F, Marino M.Endocrine disruptors differently influence estrogen receptor β and androgen receptor in male and female rat VSMC. J Cell Physiol. 2014 Aug;229(8):1061-8.